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    科技创新

    双鱼座的性格爱情的概念并不清楚,这是正确的,你告诉鱼宝宝的心吗?

     

    1.高活性药品交叉污染问题

    Q :爱拼网站有一个普通口服制剂车间,计划申请FDA的现场检查,但是爱拼网站厂区内还有另外一个头孢类口服制剂车间,请问这种情况在进行FDA现场检查时会有哪些风险?如何避免这些风险?

    A :这是一个比较敏感的问题,不管是国内还是国际检查。对于这个问题有几个原则:1.要有足够的空间距离来预防头孢类粉尘的污染。通常,头孢制剂车间与普通固体制剂车间的距离至少要保持在50m以上,同时要考虑这个普通固体制剂车间在整体厂区布局中的方位,比如是否在头孢制剂车间的下风位,周边是否有其他的影响源;2.要同时做好防止头孢类产品扩散的措施,包括头孢制剂车间的排风位置、普通固体制剂车间的进风位置、人流和物流流向等;3.在软件程序上,要做好头孢类物质的监测,以证明在目前的防护条件下是否有物质扩散。

    Q :是否需要设置硬隔离措施,比如围墙?

    A :这不是必需的。美国FDA有一个关于抗生素控制的文件,叫做“Non-PenicillinBeta-Lactam Risk Assessment”,在这个文件里面,要求头孢类药物的粉尘必须被有效的“围堵”。按照刚才爱拼网站说的,除了建立硬件和软件上的“围堵”之外,还要有数据证明这些措施是有效的,比如针对设置距离的问题,经验值是可以参考的(比如30m,50m),但是这个距离值,需要有数据来证明,例如可以采用其他车间人员/物料入口处的擦拭、检测等,只要有充足的数据证明,即使距离比较短,也是可以接受的。

    Q :对于这些残留的监测,标准是多少呢?

    A :根据WHO和FDA的相关指南描述,目前被公认的标准应该是:使用目前比较先进的检测方法(比如HPLC)应该是不能被检出的。


    2.原辅料取样问题

    Q :欧洲GMP要求对每一个包装的原辅料都要进行取样鉴别,但爱拼网站公司在实际执行时是有困难的,因为爱拼网站的原辅料批量比较多,每次会来几百甚至上千件物料,如果每件都做到取样鉴别需要花费相当多的人力物力,对于爱拼网站这种情况,有没有比较好的建议?

    A :关于无菌制剂使用的原料药,在进货验收时,对其每一个包装进行鉴别实验是GMP明确的要求。对于此项要求,每一个企业执行的力度是不一样的,有的企业并没有将每件原料都进行了取样鉴别。但是,如果进行国际认证,是要求严格按照这项标准执行,每一件原料都需要进行取样鉴别。目前有一些企业可能会使用拉曼光谱的方法进行鉴别,对于拉曼光谱的方法,在美国药典、中国药典中都有相应的描述,但根据检查经验,美国FDA对拉曼光谱的使用比较认可,澳大利亚TGA并不是十分愿意接受这种方式。


    3.仓库温度分布问题

    Q :有人提出,库房的温度分布验证要在满载时进行,但是目前的仓库状态实际不可能达到满载,对于这个问题应该如何解决?

    A :满载测试的目的是为了证明当仓库达到最大装载量时,它的温度分布情况是符合要求的。如果仓库装载量从来没有达到过满载,那么目前阶段使用最大的载荷进行验证就可以。如果将来某一天超过了这个最大装载量,那么需要进行再验证。

    Q :为了模拟满载条件,使用模拟物料、模拟包装进行填充是否可以?

    A :如果能够使用相似包装的模拟物料填充后进行满载的验证是最好不过了,不过要注意,如果使用了替代物料,要注意物料的代表性(比如热穿透、是否吸热放热等)和避免混淆。


    4.工作服的管理

    Q :公司内有不同洁净级别的工作服,这些工作服在清洗、干燥时应该注意什么,不同级别的洁净服能否在一起清洗,衣服洗完之后能否晾干?

    A :工作服的清洗在企业管理中看似是一个小问题,但实际上是一个比较难解决的问题。在GMP中,对于洁净服的管理有两句话,第一句话是洁净区的衣服在洁净区清洗,第二句话是不同洁净区的衣服分开清洗。第一句话好理解,洁净服清洗的环境要和使用的环境相一致,大部分公司都能执行。第二句话中的“分开清洗”对于企业实际执行来说是比较困难的。有人会问,分开的方式是什么?是不同的洗衣房,不同的机器,还是不同时间?

    爱拼网站在以往咨询服务过程中也遇到了非常突出的问题。例如,某血液制品厂,会有11个洗衣房!因为血液制品工序比较多,比较复杂,比如一开始会使用到血浆,然后分离成各种血浆因子、白蛋白、球蛋白、淋巴因子等等,这些工序都是分开的,每一个分开的工序都要建立一个洗衣房。这些工序分开后,在病毒灭活前和灭活后又要建立不同的洗衣房,这样下来会有十几个洗衣房。

    所以,爱拼网站要解决的问题是:什么是分开清洗?分开清洗的基本原则是:不同用途、不同区域的衣服清洗不能相互影响和交叉污染。洁净服的“净”主要有两个方面:微粒方面的净化和微生物方面的净化,微粒方面的净化主要通过清洗实现,微生物方面的净化主要通过灭菌/消毒实现。不同级别、不同用途的工作服在清洗时不能有交叉污染,洁净服清洗后,在整衣、转运、干燥、消毒/灭菌不能有二次污染。很显然,如果洁净服清洗后长时间自然晾干,晾干过程中就会有二次污染的可能。所以洁净服的管理要注意,要分开清洗、不要有二次污染。


    5.产品共线问题

    Q :爱拼网站公司主要生产抗肿瘤注射剂,在欧洲或美国申报的时候,最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂是否可以共线?

    A :对于这个问题有两点需要把握:最终灭菌产品和非最终灭菌的产品共线是不值得鼓励的,它们主要有两点不同:生产工艺不同、操作的要求不同,仅从这两点不同上,就有充足的理由来拒绝两者共线生产。如果都按照高标准要求去执行理论上是可以的,但是必然会造成最终灭菌制剂的生产成本增加。GMP强调的是“适合与不适合”而不是“可以与不可以”,所以从这个角度来说,不到万不得已,绝对不会鼓励最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线生产。

    Q :抗肿瘤药品和抗肿瘤辅助药品是否可以共线?(抗肿瘤药品是具有细胞毒性的)

    A :具有细胞毒性的抗肿瘤药品是明确要求专用设备生产的。使用清洁验证数据来证明可以将抗肿瘤药品清洁干净,不会对下一个产品造成污染是一个比较理想的状态,对于细胞毒性的抗肿瘤药物来说,它的致毒风险很大,如果新建工厂,坚决不会鼓励细胞毒性的抗肿瘤药品和其他药品共线生产。另外需要注意,并不是所有问题都可通过验证数据来说明风险是不存在的,这是一个误区,并不是所有的硬件缺陷都可以通过软件来弥补,需要对风险进行全面的评估,而不是只依靠验证的数据。


    6.培养基模拟灌装

    Q :在国内申报注射剂产品的时候,一个产品有多个规格,在做培养基模拟灌装时,应该如何设计实验,是否要求每个规格都进行培养基模拟灌装实验,还是找出具有代表性的规格就可以?

    A :需要通过风险评估的手段来判定是否每个规格都进行培养基模拟灌装实验,在进行评估时,需要考虑的方面主要包括小瓶的高低、开口的大小、灌装速度、批量等。如果通过风险评估,能够选出具有代表性的情况,那么可以以此种风险最高的情况为代表进行验证,比如产品规格不同,但是使用相同的小瓶,那么可以选择灌装时间最长的情况,又比如瓶子高低一致,灌装时间也一样,但是瓶子的粗细(瓶口大小)不一样,那么可以选择开口最大的小瓶作为培养基模拟灌装的对象);如果进行风险评估后,无法判断各个规格之间的明显风险差异,那么这几种规格都需要进行培养基模拟灌装验证,比如几种不同的规格使用的小瓶高低、大小、粗细、灌装时间等均不一致,没有明显的风险差异,那么都需要对这几种规格进行验证。


    7.变更控制

    Q :在无菌过滤工序中,变更了除菌过滤器的供应商,但是过滤器的材质不变,是否需要做溶出物和相容性的验证?

    A :需要进行溶出物和相容性的验证,因为变更了过滤器的供应商,生产过滤器的工艺、使用的原材料、溶剂、助剂等都有可能发生了变化,这些变化是爱拼网站不能控制的,所以还是需要进行溶出物和相容性的验证的。


    8.注册变更

    Q :爱拼网站是一家制剂公司,已经进行了欧洲的注册,爱拼网站想变更API供应商,由A供应商变更到B供应商,但是这个新API供应商B只有美国的DMF文件,没有欧洲的EDMF文件,那么,B供应商是否还需要欧洲欧洲的EDMF文件,进行欧洲的注册程序?

    A :这个问题涉及到注册变更,不仅涉及到注册文件的提交方式,还需要评估新的供应商是否会影响到制剂的质量。对于此问题首先要按照注册变更的程序提交变更申请,欧洲注册资料的提交方式不限,三种提交方式都可以。

    Q :如果这个新的API供应商提交CEP是否需要申请现场检查?

    A :是否对API供应商进行现场检查需要官方来评估,一般情况下,会要求制剂商的QP对供应商检查。

    Q:爱拼网站使用只持有美国DMF的供应商,是否存在这样一种风险:这个供应商不能通过欧洲的GMP现场检查?

    A :是有这种风险的,这个主要是GMP符合性的问题。欧洲和美国同属于ICH成员国,在GMP检查结果上有一定程度的互认,至少在欧洲的一些成员国中是认可美国FDA的GMP检查结果的。另外一个方面,对于欧洲来说,API生产商的GMP检查不是必须的,一般是指定给制剂商的QP,对API供应商的控制,更多是制剂商QP的责任。

    A :另外补充一点,这个大问题一共涉及到三个方面:1)变更API供应商都需要执行什么程序、提交哪些资料,向谁提交?2)API供应商的注册资料以什么方式提交?3)API生产商的GMP符合。解决了这三个方面,这个大问题就解决了。


    9.欧洲注册问题

    Q :我公司计划做一种仿制API,中国和欧盟都有这种API,在进行欧洲注册时,应该选择哪一种API作为参比样品?

    A :API没有参比样品的概念,只要产品能够满足EP收载的质量标准即可。


    10.工艺验证问题

    Q :想了解一下设备的PQ与PV的关系,PQ是否必须要用API去做,是否可以用空白样品来做,如果可以的话,是否还需要做一些评估等工作?PQ与PV可否同时做?

    A :理论上可以选择替代物料进行设备的性能确认,替代物料的物理性质例如堆密度、粒径分布、流动性等应该和生产的API类似,但是实际上不容易执行。在进行PQ时,使用实际物料是最合适的,如果有合适的替代物料,也可以使用替代物料,另外,一定情况下性能确认可以与工艺验证同步进行,但是需要做前验证。


    11.厂房设计问题

    Q :在厂房设计中,非无菌厂房的男、女更衣室是否要分开?

    A :男更衣室和女更衣室是否分开在GMP上没有原则要求,主要看员工更衣是否方便。

    Q :更衣室中关于“退更”的问题,什么情况下需要建立独立的“退更区”?

    A :是否建立单独的“退更区”,判定的原则是:在退出洁净区时是否会对退出路径造成污染。在GMP附录中,只有对于A/B级区域建议增加单独的“退更区”,这是为了防止微生物的污染,对于C级区、D级区没有要求。如果洁净区有微生物、病毒或其他交叉污染时(比如毒性药品、高活性药品),建议建立单独的“退更”,以防止污染“进更通道”。

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